Kisspeptin התגלה בשנת 1996. חשיבותו הפיזיולוגית התבררה כאשר מדענים גילו כי Kisspeptin פועל על ידי קישור והפעלת הקולטן שלו, KISS1R. מסלול האיתות KISS1R נחשב לווסת חשוב במעלה הזרם של ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-גונדאלי.
מחקרים הראו כי מתן מתמשך של kisspeptin יכול לשחזר את ההפרשה הפועמת של הורמון luteinizing, מה שמצביע על כך שה-KISS1R במעלה הזרם עשוי להיות יעד טוב יותר לטיפול במחלות רבייה. מתן KP-10 הוכח כיעיל בטיפול בהפרעות רבייה במודלים של בעלי חיים, אך ליגנד אנדוגני זה מתפרק בקלות מטבולית. לכן, פיתוח של אגוניסטים יעילים ויציבים יותר המכוונים ל-KISS1R הוא מוקד מחקר עדכני. על מנת להתגבר על הפירוק והפינוי המהיר של kisspeptin בגוף, כימאים רפואיים פיתחו אנלוגים kisspeptin-10 כגון TAK-448. תרכובות אלו מפגינות פעילות ביולוגית טובה יותר ומשך פעולה ארוך יותר מאשר קיסספפטין.
מחקר זה גילה את התפקיד הקריטי של הלולאה ההיקפית של KISS1R בהפעלת קולטן. ממצא זה אושר על ידי סימולציות של דינמיקה מולקולרית ומחקרי מוטציות תפקודיות. המחקר חשף את הסיבה לכך ש-TAK-448 עדיף על KP-10 ביעילות ההפעלה, מה שמספק בסיס לאופטימיזציה רציונלית של אנלוגים של KP-10. יתרה מזאת, אזור TM6 של KISS1R מציג סטייה זוויתית ייחודית בצד המדיאלי של הקולטן בהשוואה לקולטנים אחרים המקושרים ל-Gq. זוהי תכונה בולטת בצימוד של חלבוני KISS1R לחלבוני Gq. בנוסף, המחקר הציע את החשיבות של אזור הקולטן TM5-ICL3-TM6 בצימוד Gq במורד הזרם. KP-10 ו-TAK-448 מאמצות קונפורמציות דומות בכיס קושר הליגנד של KISS1R. אופני הקישור שלהם מגלים שלשאריות ספציפיות יש השפעות חשובות על זיהוי ליגנד והפעלת קולטן.
המחקרים המבניים לעיל מניחים את הבסיס לחקר המנגנון המולקולרי של זיהוי ליגנד פפטיד KISS1R, הפעלת הקולטן והצימוד שלו עם חלבון Gq. תוצאות מחקר מבניות ותפקודיות אלו מספקות תובנות לגבי אתגרים בתחומי הרבייה והטיפול בסרטן.
